Як створюються та які існують вакцини?

19:00 08 листопада Київ, Україна

З початку 2020 року ми живемо в реальності боротьби з новою інфекцією, яка змінила майже всю нашу рутину. Природно, що майже кожного хвилює питання, коли пандемія нарешті закінчиться, і тому тема профілактики є однією з найактуальніших та обговорюваних.
 
Важливий спосіб профілактики вірусних інфекцій – вакцини. Але як взагалі виробляються вакцини?
 
Суть вакцинації (або щеплення) полягає в тому, що імунна система отримує інформацію про невідому для себе речовину і виробляє проти неї захист. У разі інфекційних хвороб вакцинацію ще потрібно зробити безпечною – тому що потрапляння в організм звичайного збудника може призвести до розвитку того самого захворювання, проти якого людину прищеплюють. Для того, щоб і вовки були ситі, і вівці цілі, вчені винайшли хороший метод — представляти імунітету не тільки збудника (віруса, бактерію тощо), а лише його частинку, або навіть самого збудника, але в дуже ослабленому чи «мертвому» стані. Таким чином, імунітет щепленої людини стикається з мізерною кількістю "чужорідного" матеріалу - антигену - і має можливість запам'ятати його і швидко знешкоджувати, якщо з'явиться можливість зустрітися з ним знову.

У минулому за допомогою вакцин вдалося подолати епідемію натуральної віспи, майже подолано поліомієліт (він все ще виявляється в деяких країнах). "Дитячі" захворювання, такі як дифтерія, кір, епідемічний паротит, краснуха та інші, були основною причиною смерті дітей ще 100 років тому. Зараз їх вдалося, якщо не ліквідувати, то взяти під контроль – тому вони мають назву вакцино-контрольованих. Спалахи цих захворювань зазвичай виникають у регіонах з низьким охопленням вакцинацією, тому під час пандемії COVID-19 важливо дотримуватися календаря щеплень і вакцинувати дітей проти їхніх збудників.
Фото двох хлопчиків – один із них вакцинований (праворуч), інший невакцинований (ліворуч). Обидва контактували з джерелом натуральної віспи в один і той же час - 1901
 

Залежно від того, які частки збудника використовують і як, розрізняють низку видів вакцин.
  • Живі атенуйовані вакцини
З назви зрозуміло, що у таких вакцинах представлений живий збудник захворювання. Звісно, збудник захворювання на таких вакцинах дуже ослаблений — атенуйований. Він вважається таким, що втратив здатність викликати захворювання, але все ж таки є життєздатним. Даний вид вакцин має ризик викликати вакцино-асоційоване захворювання - тобто розвиток хвороби внаслідок діяльності збудника, введеного у вигляді вакцини. Хоча цей ризик вкрай мізерний. Здавалося б, навіщо це робити? Річ в тому, що живі вакцини викликають імунну реакцію, яка є комплексною (клітинною та гуморальною)*, а також стимулює вироблення імунного захисту на поверхні слизових. Така імунна відповідь найбільш наближена до природної, і тому часто жива вакцина ефективніша за інші види вакцин.
* Імунітет людини забезпечується двома ланками – клітинною (власне імунні клітини знешкоджують антиген) та гуморальною (імунні клітини продукують спеціальні речовини – антитіла, які зв'язуються з антигеном та сприяють його подальшому знешкодженню).
  • Інактивовані вакцини
Вакцини, в яких збудник повністю інактивований, тобто нежиттєздатний. Такі вакцини не здатні викликати захворювання за визначенням, тому самі по собі безпечніші, ніж живі.
  • Вакцини з вірусним вектором
Розподіляються на такі підвиди:
  1. інактивовані
  2. здатні до реплікації (розмноження)
  3. не здатні до реплікації
Суть таких вакцин полягає в тому, що в певний вірус, який не загрожує людині, вбудовують гени певних білків або інших молекул мікроорганізму, проти якого потрібно створити імунітет. Цей безпечний вірус є вектором – тобто носієм генетичної інформації, ДНК або РНК, збудника захворювання. Вірус-вектор у складі вакцини вводиться в організм, де потім потрапляє всередину клітини. Залежно від виду вакцини, вірус-вектор може розмножуватися (вакцини з реплікацією) або не може розмножуватися (вакцини без такої можливості).
В результаті розмноження вектора та синтезу вірусних білків у клітинах організму утворюються молекулярні структури, характерні для збудника "цільового" захворювання. Іноді вірус-вектор може використовуватися взагалі інактивованим, убитим і забезпечувати вироблення імунітету завдяки присутності білків мікроорганізму, проти якого виробляється вакцина, на своїй поверхні.

Імунна система контактує з представленими їй частинками (наприклад, білками або їхніми фрагментами) і відповідає.
  • Вакцини на основі нуклеїнових кислот
Механізм дії цього типу вакцин - введення в організм людини молекул ДНК або РНК, з яких надалі зчитується інформація про білки мікроорганізму-збудника. Ці білки створюються всередині клітини щепленої людини, а потім демонструються на їхній поверхні, презентуються імунними клітинами, внаслідок чого до них виробляється імунна відповідь. Вони схожі за механізмом на вакцини з вірусним вектором, але для них вектором можуть служити інші структури, які проникають через клітинну стінку, наприклад, плазміди або ліпосоми. ДНК-вакцини – вже відома технологія, а ось РНК-вакцини (переважно з використанням мРНК) – досить новий метод.
Вакцини проти SARS-CoV-2 компаній Pfizer/BioNTech та Moderna є мРНК-вакцинами. У дослідженнях вони продемонстрували хороші результати, але істотним недоліком є умови транспортування – необхідно, щоб температура зберігання була не вищою за -70 С, адже довгі молекули РНК легко руйнуються при високих температурах.
 
  • Вакцини з білкових субодиниць або вірусоподібних частинок
Суть цього виду вакцин - у введенні в організм частини білка або складних білково-вуглеводних комплексів мікроорганізму, до якого потрібно виробити імунітет. Але, як розумієте, частка білка - це далеко не весь мікроорганізм, тому цей вид вакцин не підходить для багатьох збудників. Однак цей метод має переваги у простій технології виробництва та нижчому ризику виникнення побічних ефектів. Яскравий приклад – вакцина проти гепатиту В.

Також існують анатоксини - токсини мікроорганізмів, штучно позбавлені токсичних властивостей, але здатні викликати імунну відповідь. Вони робляться для захисту від інфекцій, що виникають внаслідок шкідливого впливу токсину, а не самого мікроорганізму як такого (дифтерія, правець, кашлюк та ін.). Оскільки COVID-19 не належить до таких інфекцій, розробка цього виду вакцин для його профілактики не здійснюється.

Стадії розробки вакцин
Для того щоб зрозуміти, чи можуть вакцини від COVID-19 бути готовими за такий короткий проміжок часу, логічно спочатку дізнатися, скільки
технологія триває в нормі і як вона організована.
Процес створення вакцини можна поділити на кілька етапів.
 
1. Розробка вакцини
На цьому етапі вчені розглядають, який вид вакцини розробляти буде найдоцільнішим. Ця фаза власне "винахід вакцини". Її швидкість залежить від мікроорганізму, проти якого вона виробляється – для деяких це відносно просто, а для інших може затягнутися на роки (наприклад, дієва вакцина проти ВІЛ досі не зареєстрована).
Тривалість зазвичай: роки
COVID-19: місяці
2. Доклінічні дослідження
Вчені тестують нову вакцину на тваринах або клітинних культурах і оцінюють, чи викликає вона необхідні реакції організму. Оцінюють токсичність вакцини та підбирають приблизне дозування.
Тривалість зазвичай: 2-4 роки.
COVID-19: місяці
3. Клінічні дослідження
Це дослідження на людях. Золотий стандарт – подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження*.
* Плацебо-контрольовані означає, що є група людей, яка отримує справжню вакцину, а є група, яка отримує плацебо.
Засліпленням у термінології досліджень називають процес, у якому одна або кілька ланок (пацієнт, лікар чи інша особа, яка вводить препарат) не знають, що ввели – плацебо чи справжню вакцину.
Подвійні сліпі — ні медпрацівник, який проводить дослідження та оцінює результат, ні пацієнт не знають, що саме було введено. Однак не завжди таке дослідження можливо і доцільно проводити.
Клінічні дослідження проводять у кілька фаз.
Фаза І.
Перше випробування нової вакцини на людях. Первинна мета цієї фази – оцінити безпеку та реактогенність (здатність вакцини викликати поствакцинальні реакції та ускладнення) вакцини. Друга мета у цій фазі – оцінити імуногенність вакцини (здатність викликати імунну відповідь). Також часто протягом цієї фази підбирають дозу вакцини та ад'юванти (речовини, що посилюють імунну відповідь). Дослідження цієї фази можуть бути сліпими, але це не є обов'язковою умовою. Фаза I проводиться на здорових людях не з групи ризику цього захворювання, група зазвичай невелика.
Тривалість зазвичай: 1-2 роки
COVID-19: місяці
Фаза ІІ.
Мета даної фази – підібрати дозування, графік майбутньої вакцинації та оцінити імуногенність вакцини, а також її захисний ефект (імуногенність та захист - не тотожні поняття, показники імунної відповіді можуть вироблятися, але не забезпечувати належного захисту від інфікування). Ця фаза проводиться на більшій вибірці (сотні тисяч осіб), яка зазвичай наближена за віком до цільової групи для вакцинації. Також люди, які беруть участь у дослідженні, можуть бути у групі ризику інфікування цим захворюванням. Ця фаза зазвичай засліплена і плацебо-контрольована, хоча можуть бути винятки.
Тривалість зазвичай: до 2-х років
COVID-19: місяці (у часі не послідовні із фазою I, можуть проходити паралельно)
Фаза ІІІ.
Велике дослідження, яке охоплює тисячі людей та спрямоване на тестування безпеки вакцини у вибраній дозі та режимі введення, а також її ефективності. Ця фаза останньої перед ліцензуванням та затвердженням вакцини незалежними уповноваженими органами. Ця фаза дуже важлива, оскільки часто бувало так, що вакцини, які успішно пройшли I і II фази, у III фазі виявляли протилежні результати і були відкинуті. Подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження – це ідеальні умови для цієї фази, участь беруть тисячі людей.
Тривалість зазвичай: до 2-х років
COVID-19: місяці (відразу з продукцією вакцини до ліцензування)
Фаза ІV.
Є продовженням спостережень за вакциною після її затвердження, випуску та початку широкого застосування. У цій фазі беруть участь усі люди, які отримали щеплення даною вакциною. Фармацевтичні компанії повинні рапортувати про побічні дії вакцин до незалежних спостерігачів (таких як ВООЗ). Також представники галузі охорони здоров'я, які здійснюють вакцинацію, зі свого боку повідомляють про небажані ефекти або реакції після щеплення у відповідні національні установи (наприклад, в Україні — до Міністерства охорони здоров'я). Іноді вакцинації справді викликають серйозні ускладнення, але це може статися один раз на мільйон, тому виявиться лише під час аналізу великої вибірки.

Після щеплення можуть виникнути так звані поствакцинальні реакції та поствакцинальні ускладнення. Хоча вони й неприємні, але не є підставою скасовувати вакцинацію надалі.
4. Ліцензування та затвердження незалежними організаціями
Після отримання позитивних результатів досліджень вакцину подають у ліцензування та затвердження. Це займає багато зусиль, оскільки результати досліджень мають бути детально проаналізовані, а також оцінено можливі економічні ризики. Виготовлення вакцини досить коштовне, тому мають бути вагомі обґрунтування для запуску її у виробництво. Також незалежні організації (національні, міжнародні) оцінюють результати випробувань та виносять висновок щодо безпеки та ефективності вакцини. Якщо вакцина відповідає всім критеріям, її затверджують, і з цього моменту вона може застосовуватися для надання медичної допомоги у певній країні чи групі країн.
Тривалість зазвичай: до 1-2 років.
COVID-19: 1-2 місяці
5. Випуск вакцини
Власне вироблення вакцини для її подальшого широкого застосування.
Усього: близько 15 років і більше
COVID-19: 10 місяців - 1,5 роки
Після затвердження та випуску вакцини її вводять у програми та схеми імунізації - наприклад, як щеплення за календарем або щеплення за показаннями (як вакцинація проти сказу, туляремії тощо). Одночасно з цим відбувається IV фаза клінічних досліджень, коли медичні працівники та фармацевтичні компанії повідомляють про побічну дію або реакцію.

Як видно, процес створення нової вакцини дуже складний та багатоетапний. До нього залучено багато вчених з різних галузей, лікарів та інших медичних працівників, лаборантів, фахівців з логістики, організації охорони здоров'я та економіки. Розробка вакцини в сучасних реаліях - непроста справа, складність якої виправдовується тисячами життів, що збереглися.