Как создаются и какие существуют вакцины?

19:00 08 Ноябрь Киев, Украина

С начала 2020 года мы живем в реальности борьбы с новой инфекцией, которая изменила почти всю нашу рутину. Естественно, что почти каждого волнует вопрос, когда пандемия, наконец, закончится, и поэтому тема профилактики является одной из наиболее актуальных и обсуждаемых.
 
Важный способ профилактики вирусных инфекций – вакцины . Но как вообще производятся вакцины?
 
Суть вакцинации (или прививки ) заключается в том, что иммунная система получает информацию о неизвестном для себя веществе и производит против него защиту. В случае инфекционных болезней вакцинацию еще нужно сделать безопасной — потому что попадание в организм обычного возбудителя может привести к развитию того же заболевания, против которого человека прививают. Для того, чтобы и волки были сыты, и козы целые, ученые изобрели хороший метод — представлять иммунитет не только возбудителя (вируса, бактерию и т.п.), а лишь его частицу, или даже самого возбудителя, но в очень ослабленном или «мертвом» состоянии. Таким образом, иммунитет привитого человека сталкивается с мизерным количеством "чужеродного" материала - антигена - и имеет возможность запомнить его и быстро обезвреживать, если представится возможность встретиться с ним снова.

В прошлом с помощью вакцин удалось преодолеть эпидемию натуральной оспы, почти преодолен полиомиелит (он все еще обнаруживается в некоторых странах). "Детские" заболевания, такие как дифтерия, корь, эпидемический паротит, краснуха и другие, были основной причиной смерти детей еще 100 лет назад. Сейчас их удалось, если не ликвидировать, то взять под контроль – поэтому они носят название вакцино-контролируемых. Вспышки этих заболеваний обычно возникают в регионах с низким охватом вакцинацией, поэтому во время пандемии COVID-19
важно соблюдать календарь прививок и вакцинировать детей против их возбудителей.
Фото двух мальчиков – один из них вакцинированный (справа), другой невакцинированный (слева). Оба контактировали с источником натуральной оспы в одно и то же время – 1901
 

В зависимости от того, какие частицы возбудителя используются и каким образом, различают ряд видов вакцин.
  • Живые аттенуированные вакцины
Из названия понятно, что в таких вакцинах представлен живой возбудитель заболевания. Конечно, возбудитель заболевания в таких вакцинах очень ослаблен — аттенуирован. Он считается утратившим способность вызывать заболевание, но все же жизнеспособным. У данного вида вакцин есть риск вызвать вакцино-ассоциированное заболевание - то есть развитие болезни вследствие деятельности возбудителя, введенного в виде вакцины. Хотя этот риск крайне скуден. Казалось бы, зачем тогда это делать? Дело в том, что живые вакцины вызывают иммунную реакцию, которая является комплексной (клеточной и гуморальной)*, а также стимулирует выработку иммунной защиты на поверхности слизистых. Такой
иммунный ответ наиболее приближен к естественному, и поэтому часто живая вакцина эффективнее других видов вакцин.
* Иммунитет человека обеспечивается двумя звеньями - клеточным (собственно иммунные клетки обезвреживают антиген) и гуморальным (иммунные клетки продуцируют специальные вещества - антитела, которые связываются с антигеном и способствуют его дальнейшему обезвреживанию).
  • Инактивированные вакцины
Вакцины, в которых возбудитель полностью инактивирован, то есть нежизнеспособен. Такие вакцины не способны вызвать заболевания по определению, поэтому сами по себе более безопасны, чем живые.
  • Вакцины с вирусным вектором
Распределяются на следующие подвиды:
  1. инактивированы
  2. способны к репликации (размножению)
  3. не способны к репликации
Суть таких вакцин состоит в том, что в определенный вирус, не представляющий угрозы для человека, встраивают гены определенных белков или других молекул микроорганизма, против которого нужно создать иммунитет. Этот безопасный вирус выступает вектором – то есть носителем генетической информации, ДНК или РНК, возбудителя заболевания. Вирус-вектор в составе вакцины вводится в организм, где затем попадает внутрь клетки. В зависимости от вида вакцины вирус-вектор может размножаться (вакцины с репликацией) или не может размножаться (вакцины
без такой способности).
В результате размножения вектора и синтеза вирусных белков в клетках организма образуются молекулярные структуры, характерные для возбудителя "целевого" заболевания. Иногда вирус-вектор может использоваться вообще инактивированным, убитым, и обеспечивать выработку иммунитета за счет присутствия белков микроорганизма, против которого производится вакцина, на своей поверхности.

Иммунная система контактирует с представленными ей частицами (например, белками или их фрагментами) и производит ответ.
  • Вакцины на основе нуклеиновых кислот
Механизм действия этого типа вакцин — введение в организм человека молекул ДНК или РНК, из которых в дальнейшем считывается информация о белках микроорганизма-возбудителя. Эти белки создаются внутри клетки привитого лица, а затем демонстрируются на их поверхности, презентуются иммунными клетками, в результате чего к ним вырабатывается иммунный ответ. Они схожи по механизму действия на вакцины с вирусным вектором, но для них вектором могут служить другие структуры, которые проникают через клеточную стенку, например плазмиды или
липосомы. ДНК-вакцины – уже известная технология, а вот РНК-вакцины (преимущественно с использованием мРНК ) – достаточно новый метод.
Вакцины против SARS-CoV-2 компаний Pfizer/BioNTech и Moderna являются мРНК-вакцинами. В исследованиях они продемонстрировали хорошие результаты, но существенным недостатком являются условия транспортировки – необходимо, чтобы температура хранения была не выше -70 С, ведь длинные молекулы РНК легко разрушаются при высоких температурах.
 
  • Вакцины из белковых субъединиц или вирусоподобных частиц
Суть этого вида вакцин – во введении в организм части белка или сложных белково-углеводных комплексов микроорганизма, к которому нужно выработать иммунитет. Но, как понимаете, частица белка – это далеко не весь микроорганизм, поэтому данный вид вакцин не подходит для многих возбудителей. Однако этот метод имеет преимущества в простой технологии производства и более низком риске возникновения побочных эффектов. Яркий пример – вакцина против гепатита В.

Также существуют анатоксины — токсины микроорганизмов, искусственно лишенные токсических свойств, но способные вызывать иммунный ответ. Они делаются для защиты от инфекций, возникающих вследствие повреждающего воздействия токсина, а не самого микроорганизма как такового (дифтерия, столбняк, коклюш и др.). Поскольку COVID-19 не относится к таким инфекциям, разработка данного вида вакцин для его профилактики не осуществляется.

Стадии разработки вакцин
Для того чтобы понять, могут ли вакцины от COVID-19 быть готовы за столь короткий промежуток времени, логично сначала узнать, сколько
разработка длится в норме и как она организована.
Процесс создания вакцины можно разделить на несколько этапов.
 
1. Разработка вакцины
На этом этапе учёные рассматривают, какой вид вакцины разрабатывать будет наиболее целесообразным. Эта фаза собственно "изобретение вакцины". Ее скорость зависит от микроорганизма, против которого она производится – для некоторых это относительно просто, а для других может затянуться на годы (например, действенная вакцина против ВИЧ все еще не зарегистрирована).
Продолжительность обычно: годы
COVID-19: месяцы
2. Доклинические исследования
Ученые тестируют новую вакцину на животных или клеточных культурах и оценивают, вызывает ли она необходимые реакции организма. Оценивают токсичность вакцины и подбирают приблизительную дозировку.
Продолжительность обычно: 2-4 года.
COVID-19: месяцы
3. Клинические исследования
Это исследование на людях. Золотой стандарт - двойные слепые плацебо-контролируемые исследования*.
* Плацебо-контролируемые означает, что есть группа людей, получающая настоящую вакцину, а есть группа, получающая плацебо.
Ослеплением в терминологии исследований называют процесс, в котором одно или несколько звеньев (пациент, врач или другое лицо, вводящее препарат) не знают, что ввели — плацебо или настоящую вакцину.
Двойные слепые — ни медработник , который проводит исследования и оценивает результат, ни пациент не знают, что именно было введено.Такие исследования позволяют избежать предубеждений со стороны как исследователей, так и пациентов, и позволяют заключить, что препарат работает независимо от веры в его эффективность. Однако не во всех случаях такое исследование возможно и целесообразно проводить.
Клинические исследования проводят в несколько фаз.
Фаза І.
Первое испытание новой вакцины на людях. Первичная цель этой фазы – оценить безопасность и реактогенность (способность вакцины вызывать поствакцинальные реакции и осложнения) вакцины. Вторая цель в этой фазе — оценить иммуногенность вакцины (способность вызывать иммунный ответ). Также часто в течение этой фазы подбирают дозу вакцины и адъюванты (вещества, усиливающие иммунный ответ). Исследования этой фазы могут быть слепыми, но это не обязательное условие. Фаза I проводится на здоровых людях не из группы риска по данному заболеванию, группа обычно невелика.
Продолжительность обычно: 1-2 года
COVID-19: месяцы
Фаза II.
Цель данной фазы – подобрать дозировку, график будущей вакцинации и оценить иммуногенность вакцины, а также ее защитный эффект (иммуногенность и защита не тождественны понятия, показатели иммунного ответа могут производиться, но не обеспечивать надлежащую защиту от инфицирования). Эта фаза проводится на большей выборке (сотни тысяч человек), которая обычно приближена по возрасту к целевой группе для вакцинации. Также люди, участвующие в исследовании, могут быть в группе риска инфицирования данным заболеванием. Эта фаза обычно ослеплена и плацебо-контролируема, хотя могут быть и исключения.
Продолжительность обычно: до 2-х лет
COVID-19: месяцы (во времени не последовательные с фазой I, могут проходить параллельно)
Фаза III .
Большое исследование, которое включает тысячи людей и направлено на тестирование безопасности вакцины в выбранной дозе и режиме введения, а также ее эффективности. Эта фаза последней перед лицензированием и утверждением вакцины независимыми уполномоченными органами. Эта фаза очень важна, поскольку часто бывало так, что вакцины, успешно прошедшие I и II фазы, в III фазе выявляли противоположные результаты и были отвергнуты. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование – это идеальные условия для данной фазы, участие принимают тысячи людей.
Продолжительность обычно: до 2-х лет
COVID-19: месяцы (сразу с продукцией вакцины до лицензирования)
Фаза IV.
Представляет собой продолжение наблюдений за вакциной после ее утверждения, выпуска и начала широкого применения. В этой фазе принимают участие все люди, получившие прививку данной вакциной. Фармацевтические компании обязаны рапортовать о побочных действиях вакцин к независимым наблюдателям (таким как ВОЗ). Также представители отрасли здравоохранения, осуществляющие вакцинацию, со своей стороны сообщают о нежелательных эффектах или реакциях после прививки в соответствующие национальные учреждения (например, в Украине — в Министерство здравоохранения). Иногда вакцинации действительно вызывают серьезные осложнения, но это может случиться один раз в миллион, поэтому окажется только при анализе большой выборки.

После прививки могут возникнуть так называемые поствакцинальные реакции и поствакцинальные осложнения . Хотя они и неприятны, но не
являются основанием отменять вакцинацию в дальнейшем.
4. Лицензирование и утверждение независимыми организациями
После получения положительных результатов исследований вакцину подают в лицензирование и утверждение. Это занимает много усилий, поскольку результаты исследований должны быть детально проанализированы, а также оценены возможные экономические риски. Изготовление вакцины достаточно ценным, поэтому должны быть веские обоснования для запуска ее в производство. Также независимые организации (национальные, международные) оценивают результаты испытаний и выносят заключение по безопасности и эффективности вакцины. Если вакцина отвечает всем критериям, ее утверждают, и с этого момента она может применяться при оказании медицинской помощи в определенной стране или группе стран.
Продолжительность обычно: до 1-2 лет.
COVID-19: 1-2 месяца
5. Выпуск вакцины
Собственно выработка вакцины для ее дальнейшего широкого применения.
Всего: около 15 лет и более
COVID-19: 10 месяцев - 1,5 года
После утверждения и выпуска вакцины ее вводят в программы и схемы иммунизации — например, в качестве прививки по календарю или прививки по показаниям (как вакцинация против бешенства, туляремии и т.п.). Одновременно с этим происходит IV фаза клинических исследований, когда медицинские работники и фармацевтические компании сообщают о побочном действии или реакции.

Как видно, процесс создания новой вакцины очень сложный и многоэтапный. К нему привлечены многие ученые из разных отраслей, врачей и других медицинских работников, лаборантов, специалистов по логистике, организации здравоохранения и экономики. Разработка вакцины в современных реалиях – непростое дело, сложность которого оправдывается тысячами сохранившихся жизней.